Une nouvelle cible d’immunothérapie découverte pour les tumeurs cérébrales malignes

Les scientifiques affirment avoir découvert une nouvelle cible potentielle pour l’immunothérapie des tumeurs cérébrales malignes, qui jusqu’à présent ont résisté au traitement révolutionnaire du cancer basé sur l’exploitation du système immunitaire du corps. La découverte, rapportée dans la revue CELL, est issue d’expériences de laboratoire et n’a pas d’implication immédiate pour le traitement des patients.

Des scientifiques du Dana-Farber Cancer Institute, du Massachusetts General Hospital et du Broad Institute of MIT et de Harvard ont déclaré que la cible qu’ils ont identifiée est une molécule qui supprime l’activité de lutte contre le cancer des cellules T immunitaires, les globules blancs qui recherchent et détruisent le virus. -les cellules infectées et les cellules tumorales.

Les scientifiques ont déclaré que la molécule, appelée CD161, est un récepteur inhibiteur qu’ils ont trouvé sur des cellules T isolées à partir d’échantillons frais de tumeurs cérébrales appelées gliomes diffus. Les gliomes comprennent le glioblastome, le type de tumeur cérébrale le plus agressif et incurable. Le récepteur CD161 est activé par une molécule appelée CLEC2D sur les cellules tumorales et les cellules immunosuppressives dans le cerveau, selon les chercheurs. L’activation de CD161 affaiblit la réponse des lymphocytes T contre les cellules tumorales.

Pour déterminer si le blocage de la voie CD161 pouvait restaurer la capacité des lymphocytes T à attaquer les cellules de gliome, les chercheurs l’ont désactivé de deux manières: ils ont assommé le gène appelé KLRB1 qui code pour CD161, et ils ont utilisé des anticorps pour bloquer le CD161-CLEC2D sentier. Dans un modèle animal de gliomes, cette stratégie a fortement amélioré la destruction des cellules tumorales par les cellules T et amélioré la survie des animaux. Les chercheurs ont également été encouragés car le blocage de la voie inhibitrice semblait réduire l’épuisement des lymphocytes T – une perte de la fonction de destruction des cellules T qui a été un obstacle majeur à l’immunothérapie.

En outre, « nous avons montré que cette voie est également pertinente dans un certain nombre d’autres types de cancers humains majeurs, » y compris le mélanome, le poumon, le côlon et le cancer du foie, a déclaré Kai Wucherpfennig, MD, PhD, directeur du Center for Cancer Immunotherapy Research. chez Dana-Farber. Il est l’auteur correspondant du rapport avec Mario Suva, MD, PhD, du Massachusetts General Hospital; Aviv Regev, PhD, du Broad Institute, et David Reardon, MD, directeur clinique du Center for Neuro-Oncology à Dana-Farber.

De nombreux patients cancéreux sont maintenant traités avec des médicaments d’immunothérapie qui désactivent les «points de contrôle immunitaires» – des freins moléculaires exploités par les cellules cancéreuses pour supprimer la réponse défensive du corps par les cellules T contre les tumeurs. La désactivation de ces points de contrôle libère le système immunitaire pour attaquer les cellules cancéreuses. L’un des points de contrôle les plus fréquemment ciblés est PD-1. Cependant, des essais récents de médicaments ciblant la PD-1 dans les glioblastomes n’ont pas profité aux patients. Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont constaté que moins de cellules T des gliomes contenaient du PD-1 que du CD161. En conséquence, ils ont dit, « CD161 peut représenter une cible attractive, car il s’agit d’une molécule de surface cellulaire exprimée à la fois par les sous-ensembles de cellules T CD8 et CD4. [the two types of T cells involved in response against tumor cells] et une plus grande fraction de cellules T exprime CD161 que la protéine PD-1.  »

Avant l’étude actuelle, les chercheurs ont déclaré que l’on en savait peu sur l’expression des gènes et les circuits moléculaires des lymphocytes T immuns qui infiltrent les tumeurs gliomateuses, mais n’arrivent pas à arrêter leur croissance. Pour ouvrir une fenêtre sur ces circuits de cellules T, les chercheurs ont profité des nouvelles technologies pour lire les informations génétiques dans des cellules individuelles – une méthode appelée ARN-seq unicellulaire. Ils ont appliqué l’ARN-seq aux cellules T infiltrant le gliome à partir d’échantillons de tumeurs fraîches de 31 patients et ont créé un «atlas» des voies qui régulent la fonction des cellules T. En analysant les données ARN-seq, les chercheurs ont identifié la protéine CD161, codée par le gène KLRB1, comme un récepteur inhibiteur potentiel. Ils ont ensuite utilisé la technologie d’édition de gène CRISPR / Cas9 pour inactiver le gène KLRB1 dans les cellules T et ont montré que CD161 inhibe la fonction de destruction des cellules tumorales des cellules T.

«Notre atlas complet des programmes d’expression des cellules T à travers les principales classes de gliomes diffus identifie ainsi la voie CD161-CLEC2D comme une cible potentielle pour l’immunothérapie des gliomes diffus et autres cancers humains», ont déclaré les auteurs du rapport.

Cette stratégie a été testée dans deux modèles animaux différents créés en implantant des «gliomaspheres» – des amas tridimensionnels de cellules tumorales de patients humains – chez des rongeurs, qui ont développé des tumeurs agressives qui ont envahi le cerveau. Les scientifiques ont ensuite injecté des cellules T avec le gène KLRB1 édité dans le liquide céphalo-rachidien de certains des animaux, et des cellules T qui n’avaient pas eu le gène KLRB1 supprimé. Le transfert des cellules T modifiées par le gène a ralenti la croissance des tumeurs et « conféré un bénéfice de survie significatif », dans les deux modèles animaux de gliomes, ont déclaré les scientifiques.

La recherche a été financée par une subvention de la Ben and Catherine Ivy Foundation et du projet Bridge, ainsi que par des subventions des National Institutes of Health R01 CA238039, P01 CA236749, R37CA245523, etc. Wucherpfennig est membre du Parker Institute for Cancer Immunotherapy.

Wucherpfennig est co-fondateur et membre du conseil consultatif d’Immunitas Therapeutics. Il siège au conseil consultatif scientifique de TCR2 Therapeutics, T-Scan Therapeutics, SQZ Biotech et Nextechinvest et a reçu un financement de recherche parrainé par Bristol-Myers Squibb et Novartis.