Les scientifiques de Scripps Research ont démontré une nouvelle stratégie prometteuse pour traiter les lymphomes, un groupe de cancers qui commencent dans les cellules anti-infectieuses du système immunitaire appelées lymphocytes.
La nouvelle approche utilise des cellules immunitaires naturelles ciblant le cancer, appelées cellules tueuses naturelles, qui ont été modifiées pour cibler sélectivement le lymphome. Comme décrit dans leur étude, publiée dans la revue Angewandte Chemie, les cellules tueuses naturelles modifiées ont entraîné une réduction spectaculaire du lymphome chez une souris.
«Nous avons trouvé un moyen d’atteindre la sélectivité dans le ciblage des cellules de lymphome, ce qui constitue un changement important par rapport aux thérapies existantes», déclare le co-auteur principal Peng Wu, PhD, professeur agrégé au Département de médecine moléculaire de Scripps Research.
Wu et son laboratoire ont collaboré à l’étude avec le laboratoire du co-auteur principal James Paulson, PhD, le professeur Cecil H. et Ida Green et directeur du département de médecine moléculaire de Scripps Research.
Plus de 20 000 personnes aux États-Unis meurent de lymphomes chaque année, tandis qu’environ 85 000 personnes sont nouvellement diagnostiquées. La plupart des lymphomes proviennent de cellules B, un type important de lymphocytes dont la fonction principale est de fabriquer des anticorps.
Certains traitements contre le lymphome existants, y compris les anticorps tuant les cellules B et les thérapies dites CAR-T, agissent en ciblant les cellules B sans discernement, en les éliminant en grande partie. Cependant, cette stratégie entraîne de nombreux effets secondaires indésirables, y compris des mois d’immunosuppression en raison de faibles taux d’anticorps.
Wu, Paulson et leurs équipes ont développé une approche plus spécifique utilisant des cellules tueuses naturelles, qui sont des cellules immunitaires qui patrouillent normalement dans la circulation sanguine et les tissus, recherchant et détruisant les cellules infectées par le virus ou cancéreuses. Ces guerriers du système immunitaire, également connus sous le nom de cellules NK, sont capables de reconnaître certaines molécules de surface révélatrices qui signifient des dommages graves ou une malignité dans une cellule; ils peuvent ensuite tuer cette cellule cible par divers moyens, notamment en sécrétant des protéines qui perforent la membrane externe de la cellule.
Créer une cellule NK super puissante
Au début des années 1990, des chercheurs canadiens ont mis au point un type spécial de cellule NK, NK-92, à partir d’un patient atteint d’un cancer rare à cellules NK. Les cellules NK-92 sont relativement faciles à cultiver et à se multiplier en laboratoire, par rapport aux cellules NK normales trouvées dans le sang humain.
Les chercheurs canadiens et d’autres ont depuis montré que les cellules NK-92 sont efficaces pour tuer différents types de cellules cancéreuses et peuvent entraîner des résultats spectaculaires chez certains patients, avec des effets secondaires minimes. Les cellules NK-92MI, une version plus facile à multiplier des cellules NK-92, sont actuellement largement étudiées pour une utilisation contre divers cancers.
À elles seules, les cellules NK-92MI peuvent ne pas être idéales pour combattre le cancer, en particulier pour les tumeurs malignes avancées, en partie parce qu’elles sont dispersées dans tout le corps lorsqu’elles sont infusées dans la circulation sanguine. Dans la nouvelle étude, cependant, Wu et son équipe ont utilisé des techniques de chimie pour modifier les cellules NK-92MI afin de concentrer leur pouvoir de lutte contre le cancer contre le lymphome.
Diriger des cellules puissantes là où elles sont le plus nécessaires
Dans une première série d’expériences, les scientifiques de Scripps Research ont repensé les cellules NK-92MI pour inclure une molécule de surface qui se lie à un récepteur de surface des cellules B appelé CD22, qui est normalement abondant sur les cellules de lymphome dérivées des cellules B. Ainsi, en principe, les cellules NK-92MI reconnaissent sélectivement les cellules B cancéreuses.
Dans les tests de culture cellulaire, la modification a apporté une grande amélioration de la capacité des cellules NK à tuer les cellules de lymphome, et ces cellules tueuses n’ont pas nui aux cellules saines. Dans un modèle murin de lymphome, cependant, la stratégie n’a pas si bien fonctionné, apparemment parce que les cellules NK n’allaient toujours pas là où elles étaient nécessaires.
« Nous avons constaté qu’après avoir été injectées, ces cellules NK ont tendance à se trouver dans les poumons et dans la circulation sanguine – alors que dans ce modèle de souris et chez les patients atteints de lymphome humain, les cellules du lymphome se trouvent principalement dans la moelle osseuse », explique Wu.
L’équipe a ensuite ajouté à leurs cellules NK une nouvelle molécule appelée Sialyl-Lewis X, qui a permis aux cellules de se rassembler dans la moelle osseuse au milieu des cellules du lymphome. Cela a conduit à un retard dramatique dans le développement du lymphome chez les souris. Avec ce résultat prometteur, Wu et son laboratoire continuent à présent à développer cette stratégie et des stratégies connexes pour une utilisation clinique.
Wu et Paulson soupçonnent qu’en général, l’ajout de molécules homing telles que Sialyl-Lewis X aux traitements anticancéreux à base de cellules améliore le pouvoir de destruction du cancer sur le site du cancer, et peut être une clé du succès futur de ces traitements – en particulier contre les tumeurs solides et autres cancers hautement localisés.
Wu note également que Sialyl-Lewis X, qui a fait rassembler les cellules NK-92MI dans la moelle osseuse, ainsi que la molécule de liaison CD22 qui dirigeait les cellules vers les cellules B malignes, sont toutes deux des molécules de «glycane» de type sucre. Bien que de telles molécules se trouvent sur pratiquement toutes les cellules et qu’elles aient souvent des fonctions biologiques essentielles ainsi que des rôles cruciaux dans la maladie, elles sont difficiles à étudier et ont donc été relativement négligées.
«Les gens commencent à peine à apprécier l’importance des glycanes», déclare Senlian Hong, PhD, premier auteur de l’étude et associé de recherche postdoctorale au laboratoire Wu de Scripps Research.
Le financement a été fourni par les National Institutes of Health (R01AI143884, R01GM113046, P41GM103390, P01GM107012, R01GM130915, R01AI050143, P01HL107151, U19AI136443) et la Fondation nationale danoise pour la recherche (DNRF107).