Un nouveau modèle préclinique pourrait détenir la clé de meilleurs traitements contre le VIH

Une équipe dirigée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine and Children’s National Hospital a développé un modèle préclinique unique qui permet l’étude de l’infection à VIH à long terme et le test de nouvelles thérapies visant à guérir la maladie.

Les souris ordinaires ne peuvent pas être infectées par le VIH, de sorte que les modèles de souris VIH précédents utilisaient des souris porteuses de cellules souches humaines ou de cellules T CD4, un type de cellule immunitaire pouvant être infectée par le VIH. Mais ces modèles ont tendance à avoir une utilité limitée parce que les cellules humaines perçoivent rapidement les tissus de leurs souris hôtes comme «étrangers» et attaquent – ce qui rend les souris gravement malades.

En revanche, le nouveau modèle de souris, décrit dans un article du Journal of Experimental Medicine du 14 mai, évite ce problème en utilisant un sous-ensemble de cellules CD4 humaines qui exclut principalement les cellules qui attaqueraient les tissus de souris. Les chercheurs ont montré que les souris peuvent modéliser utilement la dynamique de l’infection à VIH à long terme, y compris la réponse du virus aux thérapies expérimentales.

«Nous nous attendons à ce que ce soit un outil précieux et largement utilisé pour étudier la science fondamentale de l’infection à VIH et pour accélérer le développement de meilleures thérapies», a déclaré le co-premier auteur, le Dr Chase McCann. Au cours de l’étude, le Dr McCann était un étudiant de la Weill Cornell Graduate School dans le laboratoire de l’auteur principal, le Dr Brad Jones, professeur agrégé d’immunologie en médecine à la Division des maladies infectieuses de Weill Cornell Medicine. Le Dr McCann, qui a été soutenu à Weill Cornell par une bourse de formation TL1 du Clinical and Translational Science Center (CTSC), est maintenant responsable du laboratoire de thérapie cellulaire au Center for Cancer and Immunology Research du Children’s National Hospital de Washington, DC. Les autres co-premiers auteurs de l’étude sont le Dr Christiaan van Dorp du Laboratoire national de Los Alamos et le Dr Ali Danesh, un associé de recherche principal en médecine à Weill Cornell Medicine.

L’invention du nouveau modèle de souris fait partie d’un effort plus large pour développer et tester des thérapies cellulaires contre l’infection par le VIH. Les thérapies cellulaires, telles que celles utilisant les propres cellules T du patient, sont de plus en plus courantes dans le traitement du cancer et ont obtenu des résultats remarquables. De nombreux chercheurs espèrent qu’une stratégie similaire peut fonctionner contre le VIH et peut potentiellement être curative. Mais le manque de bons modèles de souris a entravé le développement de telles thérapies.

Drs. Jones et McCann et leurs collègues ont montré dans l’étude que le problème des cellules-attaques-hôte trouvé dans les modèles murins antérieurs est principalement dû aux cellules CD4 dites « naïves ». Ce sont des cellules CD4 qui n’ont pas encore été exposées à des cibles, et qui comprennent apparemment une population de cellules qui peuvent attaquer diverses protéines de souris. Lorsque les chercheurs ont exclu les cellules CD4 naïves et utilisé à la place uniquement des cellules CD4 «mémoire», qui circulent dans le sang comme sentinelles contre l’infection suite à une exposition à un agent pathogène spécifique, les cellules ont survécu indéfiniment chez les souris sans causer de dommages majeurs à leurs hôtes.

Les chercheurs ont observé que les cellules CD4 humaines pourraient également être infectées et tuées par le VIH, ou protégées par des médicaments anti-VIH standard, essentiellement de la même manière qu’elles le sont chez les humains. Ainsi, ils ont montré que les souris, qu’ils appelaient «souris xénogreffe dérivée du participant» ou souris PDX, servaient de modèle exploitable pour une infection à VIH à long terme. Ce terme s’apparente aux modèles PDX de «xénogreffe dérivée du patient» utilisés pour étudier les thérapies anticancéreuses, tout en reconnaissant les contributions des personnes vivant avec le VIH en tant que participants actifs à la recherche.

Enfin, les chercheurs ont utilisé le nouveau modèle pour étudier une nouvelle thérapie prospective à base de cellules T, très similaire à celle qui est actuellement testée contre les cancers. Ils ont mis des cellules T CD4 à mémoire d’un donneur humain dans les souris pour permettre l’infection par le VIH, puis, une fois l’infection établie, ont traité les souris avec une autre perfusion de cellules T humaines, celles-ci étant des cellules T de type CD8, également appelées «T tueuses». cellules. »

Les cellules T tueuses provenaient du même donneur humain et pouvaient reconnaître une structure vulnérable sur le VIH – de sorte qu’elles attaquaient le virus partout où elles le trouvaient chez les souris. Pour augmenter l’efficacité des cellules T tueuses, les chercheurs les ont suralimentées avec une protéine stimulant les cellules T appelée IL-15.

Le traitement a puissamment supprimé le VIH chez les souris. Et bien que, comme souvent vu dans les cas humains, le virus a finalement évolué pour échapper à la reconnaissance par les cellules T tueuses, la facilité d’utilisation du modèle murin a permis aux chercheurs de surveiller et d’étudier en détail ces infections à long terme et la dynamique d’évasion virale.

« Je pense que l’impact majeur de ce modèle sera son accélération du développement de thérapies basées sur les cellules T qui peuvent surmonter ce problème de fuite virale », a déclaré le Dr Jones.

Lui et son laboratoire continuent d’étudier de telles thérapies en utilisant le nouveau modèle de souris, avec des cellules T modifiées du laboratoire du Dr McCann et d’autres.