Un composé nouvellement développé affame les cellules cancéreuses en attaquant leurs «centrales électriques» – les soi-disant mitochondries. Le nouveau composé empêche la lecture des informations génétiques dans les mitochondries. Des chercheurs de l’Institut Max Planck pour la biologie du vieillissement à Cologne, de l’Institut Karolinska de Stockholm et de l’Université de Göteborg rapportent dans leur étude que ce composé pourrait être utilisé comme médicament anti-tumoral potentiel à l’avenir; non seulement chez les souris mais aussi chez les patients humains.
Les mitochondries fournissent à nos cellules l’énergie et les éléments constitutifs cellulaires nécessaires au fonctionnement normal des tissus et des organes. Pendant longtemps, la croissance des cellules cancéreuses a été considérée comme indépendante de la fonction mitochondriale. Cependant, ce dogme de longue date a été remis en question ces dernières années. En particulier, les cellules souches cancéreuses dépendent fortement du métabolisme mitochondrial. En raison du rôle central des mitochondries pour la fonction tissulaire normale et du fait que les médicaments qui ciblent les fonctions mitochondriales sont généralement très toxiques, il s’est avéré jusqu’à présent difficile de cibler les mitochondries pour le traitement du cancer.
Aujourd’hui, une équipe internationale de chercheurs a trouvé un moyen de surmonter ces difficultés. «Nous avons réussi à établir un médicament anticancéreux potentiel qui cible la fonction mitochondriale sans effets secondaires graves et sans nuire aux cellules saines», explique Nina Bonekamp, l’une des principales auteurs de l’étude. Les mitochondries contiennent leur propre matériel génétique, les molécules d’ADN mitochondrial (ADNmt), dont l’expression génique est médiée par un ensemble dédié de protéines. Une de ces protéines est l’enzyme «ARN polymérase mitochondriale», abrégée en POLRMT. « Des découvertes antérieures de notre groupe ont montré que les cellules à prolifération rapide, telles que les cellules embryonnaires, sont très sensibles à l’inhibition de l’expression de l’ADNmt, alors que les tissus différenciés tels que le muscle squelettique peuvent tolérer cette condition pendant une durée étonnamment longue. Nous avons estimé que POLRMT comme un régulateur clé de l’expression de l’ADNmt pourrait fournir une cible prometteuse », déclare Nils-Göran Larsson, chef de l’équipe de recherche.
Le composé inhibe l’ARN polymérase mitochondriale
En collaboration avec le Lead Discovery Center, une organisation de découverte de médicaments translationnelle établie par Max Planck Innovation, l’équipe de recherche a conçu une méthode de test à haut débit pour identifier un composé chimique qui inhibe POLRMT. L’inhibiteur de POLRMT a fortement diminué la viabilité des cellules cancéreuses et la croissance tumorale chez les souris porteuses de tumeurs, mais était généralement bien toléré par les animaux. «Nos données suggèrent que nous privons essentiellement les cellules cancéreuses de la mort sans effets secondaires toxiques importants, au moins pendant un certain temps. Cela nous offre une fenêtre d’opportunité potentielle pour le traitement du cancer», déclare Nina Bonekamp. « Un autre avantage de notre inhibiteur est que nous savons exactement où il se lie à POLRMT et ce qu’il fait à la protéine. Ceci contraste avec certains autres médicaments qui sont même utilisés en clinique. » Avec l’aide des laboratoires ACUS de Cologne et de l’Institut Max Planck de chimie biophysique de Göttingen, l’équipe a identifié le site de liaison chimique de l’inhibiteur et obtenu des informations structurelles du complexe POLRMT-Inhibitor.
Bonekamp et Larsson conviennent que la traduction des découvertes de base en un médicament potentiel a été un voyage passionnant. Ils sont d’autant plus enthousiasmés par les possibilités qu’ouvriront leurs découvertes. «Étant donné le rôle central du métabolisme mitochondrial au sein de la cellule, je suis sûr que notre inhibiteur de l’expression des gènes mitochondriaux peut être utilisé comme un outil dans une variété de domaines différents», explique Bonekamp. « Bien sûr, il est intéressant de poursuivre son potentiel en tant que médicament anticancéreux, mais aussi en tant que composé modèle pour mieux comprendre les effets cellulaires du dysfonctionnement mitochondrial et des maladies mitochondriales. »