Secrets des cellules musculaires

Une fibre musculaire se compose d’une seule cellule, mais de plusieurs noyaux. Une équipe du MDC dirigée par le professeur Carmen Birchmeier a maintenant montré à quel point ces noyaux sont variés. L’étude, qui a été publiée dans Nature Communications, peut nous aider à mieux comprendre les maladies musculaires telles que la dystrophie musculaire de Duchenne.

Habituellement, chaque cellule a exactement un noyau. Mais les cellules de nos muscles squelettiques sont différentes: ces longues cellules fibreuses ont un cytoplasme relativement grand qui contient des centaines de noyaux. Mais jusqu’à présent, nous en savons très peu sur la mesure dans laquelle les noyaux d’une seule fibre musculaire diffèrent les uns des autres en termes d’activité génique, et quel effet cela a sur la fonction du muscle.

Une équipe dirigée par le professeur Carmen Birchmeier, chef du groupe de recherche sur la biologie du développement / transduction de signal au Max Delbrueck Center for Molecular Medicine de l’Association Helmholtz (MDC), a maintenant dévoilé certains des secrets contenus dans ces noyaux de cellules musculaires. Comme le rapportent les chercheurs dans la revue Nature Communications, l’équipe a étudié l’expression génique des noyaux cellulaires en utilisant une technique encore assez nouvelle appelée séquençage d’ARN à un seul noyau – et dans le processus, ils sont tombés sur une variété étonnamment élevée d’activité génétique.

Les fibres musculaires ressemblent à des tissus entiers

«En raison de l’hétérogénéité de ses noyaux, une seule cellule musculaire peut agir presque comme un tissu, qui consiste en une variété de types de cellules très différents», explique le Dr Minchul Kim, chercheur postdoctoral dans l’équipe de Birchmeier et l’un des deux principaux auteurs de l’étude. « Cela permet à la cellule de remplir ses nombreuses tâches, comme la communication avec les neurones ou la production de certaines protéines musculaires. »

Kim a réalisé la majorité des travaux expérimentaux de l’étude, et ses données ont également été évaluées au MDC. Les analyses bioinformatiques ont été effectuées par le Dr Altuna Akalin, responsable de la plateforme de science des données bioinformatique et omique au MDC Berlin Institute of Medical Systems Biology (BIMSB), et le Dr Vedran Franke, chercheur postdoctoral dans l’équipe d’Akalin et le co auteur principal. «Ce n’est que grâce au dialogue constant entre les équipes expérimentales et théoriques que nous avons pu arriver à nos résultats, qui offrent un éclairage important pour la recherche sur les maladies musculaires», souligne Birchmeier. «Les nouvelles techniques de biologie moléculaire telles que le séquençage cellulaire unique créent de grandes quantités de données. Il est essentiel que les laboratoires informatiques fassent partie du processus dès le début, car l’analyse est aussi importante que la génération de données», ajoute Akalin.

Les muscles blessés contiennent des gènes activés favorisant la croissance

Les chercheurs ont commencé par étudier l’expression génique de plusieurs milliers de noyaux de fibres musculaires ordinaires de souris, ainsi que de noyaux de fibres musculaires qui se régénéraient après une blessure. L’équipe a génétiquement marqué les noyaux et les a isolés des cellules. «Nous voulions savoir si une différence d’activité génique pouvait être observée entre le muscle au repos et le muscle en croissance», explique Birchmeier.

Et ils ont effectivement trouvé de telles différences. Par exemple, les chercheurs ont observé que le muscle en régénération contenait plus de gènes actifs responsables du déclenchement de la croissance musculaire. «Ce qui nous a vraiment étonnés, cependant, c’est le fait que, dans les deux types de fibres musculaires, nous avons trouvé une grande variété de types de noyaux différents, chacun avec des schémas d’activité génique différents», explique Birchmeier.

Trébucher sur des types de noyaux inconnus

Avant l’étude, on savait déjà que différents gènes sont actifs dans les noyaux situés au voisinage d’un site d’innervation neuronale que dans les autres noyaux. «Cependant, nous avons maintenant découvert de nombreux nouveaux types de noyaux spécialisés, qui ont tous des modèles d’expression génique très spécifiques», déclare Kim. Certains de ces noyaux sont situés en grappes à proximité d’autres cellules adjacentes à la fibre musculaire: par exemple, les cellules du tendon ou du périmètre – une gaine de tissu conjonctif qui entoure un faisceau de fibres musculaires.

«D’autres noyaux spécialisés semblent contrôler le métabolisme local ou la synthèse des protéines et sont distribués dans toute la fibre musculaire», explique Kim. Cependant, on ne sait pas encore ce que font exactement les gènes actifs dans les noyaux: «Nous avons rencontré des centaines de gènes dans de petits groupes de noyaux jusque-là inconnus dans la fibre musculaire qui semblent être activés», rapporte Birchmeier.

La dystrophie musculaire entraîne apparemment la perte de nombreux types de noyaux

Dans une étape suivante, l’équipe a étudié les noyaux de fibres musculaires de souris atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne. Cette maladie est la forme la plus courante de dystrophie musculaire héréditaire (fonte musculaire) chez l’homme. Elle est causée par une mutation sur le chromosome X, c’est pourquoi elle affecte principalement les garçons. Les patients atteints de cette maladie manquent de la protéine dystrophine, qui stabilise les fibres musculaires. Cela entraîne la disparition progressive des cellules.

«Dans ce modèle murin, nous avons observé la perte de nombreux types de noyaux cellulaires dans les fibres musculaires», rapporte Birchmeier. Les autres types n’étaient plus organisés en grappes, comme l’équipe l’avait précédemment observé, mais dispersés dans toute la cellule. «Je ne pouvais pas croire cela la première fois que je l’ai vu», raconte-t-elle. « J’ai demandé à mon équipe de répéter le séquençage à un seul noyau juste avant que nous ne poursuivions notre enquête. » Mais les résultats sont restés les mêmes.

Les noyaux de souris ressemblent à ceux de patients humains

«Nous avons également trouvé des sous-types nucléaires spécifiques à une maladie», rapporte Birchmeier. Certains d’entre eux sont des noyaux qui ne transcrivent les gènes que dans une faible mesure et sont en train de mourir. D’autres sont des noyaux contenant des gènes qui réparent activement les myofibres endommagées. «Fait intéressant, nous avons également observé cette augmentation de l’activité des gènes dans les biopsies musculaires de patients atteints de maladies musculaires fournies par le laboratoire de myologie du professeur Simone Spuler au MDC», explique Birchmeier. « Il semble que c’est ainsi que le muscle essaie de contrer les dommages liés à la maladie. »

«Avec notre étude, nous présentons une méthode puissante pour étudier les mécanismes pathologiques dans le muscle et pour tester le succès de nouvelles approches thérapeutiques», conclut Birchmeier. Comme un dysfonctionnement musculaire est également observé dans diverses autres maladies, telles que le diabète et l’atrophie musculaire liée à l’âge ou au cancer, l’approche peut également être utilisée pour mieux rechercher ces changements. « Nous prévoyons déjà de nouvelles études avec d’autres modèles de maladies », confirme Kim.