Nouvelle « signature » de modification de l’ADN découverte chez le poisson zèbre

Des chercheurs de l’Institut de recherche médicale Garvan ont découvert une nouvelle forme de modification de l’ADN dans le génome du poisson zèbre, un animal vertébré qui partage un ancêtre évolutif avec les humains il y a environ 400 millions d’années.

Le Dr Ozren Bogdanovic et son équipe ont découvert que des niveaux inhabituellement élevés de répétitions d’ADN de la séquence «TGCT» dans le génome du poisson zèbre subissent une modification appelée méthylation, qui peut changer la forme ou l’activité de l’ADN environnant. L’étude, publiée dans Nucleic Acids Research et menée en collaboration avec l’Université Queen Mary de Londres, pourrait conduire au développement de nouveaux modèles expérimentaux pour étudier l’impact des modifications de l’ADN sur le développement humain et la maladie.

«Nous avons révélé une nouvelle forme de méthylation de l’ADN chez le poisson zèbre lors des répétitions TGCT, et surtout, l’enzyme qui effectue la modification», explique le Dr Bogdanovic, qui dirige le laboratoire d’épigénomique de développement à Garvan et chercheur principal à l’École de biotechnologie et Sciences biomoléculaires, UNSW Sydney. «Ces découvertes ouvrent le champ à de nouvelles possibilités dans l’étude de l’épigénome – la couche supplémentaire d’instructions sur l’ADN qui change la façon dont les gènes sont lus – et de comprendre comment il peut être cliniquement pertinent.

Signatures cachées

Toutes les espèces qui ont de l’ADN – des plantes aux humains – le modifient également en attachant des molécules appelées groupes méthyle.

«La méthylation de l’ADN est vitale pour la fonction cellulaire, car elle contrôle quels gènes sont activés et désactivés», explique le premier auteur de l’article, le doctorant Sam Ross. «C’est pourquoi les cellules de notre corps peuvent remplir des fonctions très différentes, bien qu’elles aient un ADN presque identique».

Il y a quatre lettres «de base» qui composent l’ADN – C, G, T et A. Chez les vertébrés, la méthylation se produit principalement là où la lettre G suit un C («CG»), mais il y a quelques exceptions. Un exemple est la méthylation sur des sites non CG dans les cellules du cerveau humain, dont les aberrations ont été liées au syndrome de Rett, un trouble génétique qui altère la croissance, le mouvement et la parole chez les enfants.

Pour étudier davantage la méthylation non-CG, les chercheurs ont mené un profilage complet du génome du poisson zèbre, un organisme vertébré qui est un parent évolutif éloigné des humains et partage 70% de nos gènes, ce qui en fait un modèle utile pour étudier les effets de l’homme. les gènes.

L’équipe a découvert que la méthylation s’est produite là où la séquence «TGCT» est apparue plusieurs fois, rapprochées.

«Nous avons été fascinés de voir que les niveaux de méthylation aux répétitions TGCT étaient plus élevés que toute méthylation non-CG précédemment observée dans la majorité des tissus des vertébrés adultes», déclare le Dr Bogdanovic. « En outre, cette méthylation était présente à des niveaux élevés dans le sperme et l’ovule, absente dans l’ovule fécondé, puis est réapparue dans l’embryon en croissance, atteignant ses niveaux les plus élevés dans les tissus adultes tels que le cerveau et les gonades. révèlent comment cette modification change l’expression des gènes, nous pensons que la méthylation du TGCT est liée à «l’éveil» du génome embryonnaire chez le poisson zèbre.  »

Nouveau potentiel pour étudier la maladie

Les chercheurs ont en outre révélé que l’enzyme Dnmt3ba était responsable de la méthylation des répétitions TGCT dans le génome du poisson zèbre.

«Bien qu’il ne soit pas clair si une modification similaire se produit chez les animaux de manière plus générale, notre découverte chez le poisson zèbre est significative, car cela signifie que nous pouvons commencer à manipuler sélectivement cette forme atypique de méthylation dans un organisme modèle. Cela signifie que nous pouvons changer les niveaux de Dnmt3ba en voyez ce qui se passe lorsque nous supprimons une seule forme de méthylation, mais pas une autre », déclare le Dr Bogdanovic.

«Cela pourrait grandement faciliter notre compréhension de la manière dont les changements dans les schémas de méthylation atypiques affectent des tissus spécifiques tels que le cerveau, afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires des troubles neurodéveloppementaux», déclare le Dr Bogdanovic.

« Nous espérons que nos découvertes nous aideront à développer de nouveaux modèles expérimentaux qui pourront être utilisés pour étudier l’épigénétique d’une manière qui n’a pas été possible jusqu’à présent. »