Nouvelle classe d’antibiotiques actifs contre un large éventail de bactéries

Les scientifiques du Wistar Institute ont découvert une nouvelle classe de composés qui combinent de manière unique la destruction directe par antibiotiques des pathogènes bactériens pan-résistants aux médicaments avec une réponse immunitaire rapide simultanée pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens (RAM). Ces résultats ont été publiés aujourd’hui dans Nature.

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a déclaré la résistance aux antimicrobiens comme l’une des 10 principales menaces de santé publique mondiale contre l’humanité. On estime que d’ici 2050, les infections résistantes aux antibiotiques pourraient faire 10 millions de morts chaque année et imposer un fardeau cumulé de 100 billions de dollars à l’économie mondiale. La liste des bactéries qui deviennent résistantes au traitement avec toutes les options antibiotiques disponibles s’allonge et peu de nouveaux médicaments sont en préparation, créant un besoin pressant de nouvelles classes d’antibiotiques pour prévenir les crises de santé publique.

«Nous avons adopté une stratégie créative à deux volets pour développer de nouvelles molécules capables de tuer les infections difficiles à traiter tout en améliorant la réponse immunitaire naturelle de l’hôte», a déclaré Farokh Dotiwala, MBBS, Ph.D., professeur adjoint dans le domaine des vaccins et immunothérapie Centre et auteur principal de l’effort visant à identifier une nouvelle génération d’antimicrobiens nommée immuno-antibiotiques à double action (DAIA).

Les antibiotiques existants ciblent les fonctions bactériennes essentielles, y compris la synthèse des acides nucléiques et des protéines, la construction de la membrane cellulaire et les voies métaboliques. Cependant, les bactéries peuvent acquérir une résistance aux médicaments en mutant la cible bactérienne contre laquelle l’antibiotique est dirigé, en inactivant les médicaments ou en les pompant.

« Nous avons pensé que le fait d’exploiter le système immunitaire pour attaquer simultanément les bactéries sur deux fronts différents rend difficile pour elles de développer une résistance », a déclaré Dotiwala.

Lui et ses collègues se sont concentrés sur une voie métabolique essentielle pour la plupart des bactéries mais absente chez l’homme, ce qui en fait une cible idéale pour le développement d’antibiotiques. Cette voie, appelée phosphate de méthyl-D-érythritol (MEP) ou voie non-mévalonate, est responsable de la biosynthèse des isoprénoïdes – molécules nécessaires à la survie des cellules chez la plupart des bactéries pathogènes. Le laboratoire a ciblé l’enzyme IspH, une enzyme essentielle dans la biosynthèse des isoprénoïdes, afin de bloquer cette voie et de tuer les microbes. Compte tenu de la large présence d’IspH dans le monde bactérien, cette approche peut cibler un large éventail de bactéries.

Les chercheurs ont utilisé la modélisation informatique pour cribler plusieurs millions de composés disponibles dans le commerce pour leur capacité à se lier à l’enzyme, et ont sélectionné les plus puissants qui inhibaient la fonction IspH comme points de départ pour la découverte de médicaments.

Étant donné que les inhibiteurs d’IspH précédemment disponibles ne pouvaient pas pénétrer dans la paroi cellulaire bactérienne, Dotiwala a collaboré avec le chimiste médicinal de Wistar Joseph Salvino, Ph.D., professeur au Wistar Institute Cancer Center et co-auteur principal de l’étude, pour identifier et synthétiser le roman IspH. molécules inhibitrices capables de pénétrer à l’intérieur des bactéries.

L’équipe a démontré que les inhibiteurs de l’IspH stimulaient le système immunitaire avec une activité de destruction bactérienne et une spécificité plus puissantes que les meilleurs antibiotiques actuels de leur catégorie lorsqu’ils étaient testés in vitro sur des isolats cliniques de bactéries résistantes aux antibiotiques, y compris un large éventail de bactéries gram-négatives et gram pathogènes. bactéries positives. Dans les modèles précliniques d’infection bactérienne à Gram négatif, les effets bactéricides des inhibiteurs d’IspH ont surpassé les antibiotiques pan traditionnels. Tous les composés testés se sont révélés non toxiques pour les cellules humaines.

«L’activation immunitaire représente la deuxième ligne d’attaque de la stratégie DAIA», a déclaré Kumar Singh, Ph.D., chercheur postdoctoral du laboratoire Dotiwala et premier auteur de l’étude.

« Nous pensons que cette stratégie DAIA innovante pourrait représenter un jalon potentiel dans la lutte mondiale contre la résistance aux antimicrobiens, créant une synergie entre la capacité de destruction directe des antibiotiques et le pouvoir naturel du système immunitaire », a déclaré Dotiwala.

Travaux soutenus par: la Fondation G. Harold et Leila Y. Mathers, des fonds du programme de renforcement de la recherche universelle du Commonwealth (CURE) et du Wistar Science Discovery Fund; Les Pew Charitable Trusts ont soutenu Farokh Dotiwala avec une subvention de recrutement du Wistar Institute; Un soutien supplémentaire a été fourni par la Fondation Adelson pour la recherche médicale et le ministère de la Défense. Le soutien aux installations du Wistar Institute a été fourni par la subvention de soutien du centre de cancérologie P30 CA010815 et la subvention d’instrument des National Institutes of Health S10 OD023586.