Les opioïdes sont une classe de substances qui contrôlent les sensations telles que la douleur et les émotions chez les animaux.
Alors que les narcotiques opioïdes dérivés de plantes tels que la morphine sont les plus connus, d’autres molécules opioïdes telles que les endorphines peuvent également être synthétisées par le corps ou développées artificiellement en laboratoire. Les opioïdes exercent leurs actions en se liant aux récepteurs opioïdes présents à la surface des cellules. Alors que les récepteurs opioïdes étaient auparavant considérés comme limités au système nerveux central (SNC), leur récente découverte dans d’autres parties du corps a suscité des questions sur leurs effets dans d’autres parties du corps, y compris le système immunitaire.
Dans une étude récente publiée dans Frontiers in Immunology, le professeur Chiharu Nishiyama, Kazuki Nagata et Ayumi Okuzumi de l’Université des sciences de Tokyo et le professeur Hiroshi Nagase de l’Université de Tsukuba ont tenté de comprendre les effets des opioïdes sur le système immunitaire. Ils ont testé les effets du KNT-127 – un opioïde synthétisé artificiellement qui active les récepteurs delta opioïdes – sur les réponses immunitaires dans des expériences de culture d’animaux vivants et de cellules.
Lorsque des souris atteintes d’une maladie intestinale inflammatoire (MICI) ont été traitées avec du KNT-127, elles ont montré une réduction de la gravité de la colite – une forme d’inflammation du côlon – indiquée par une perte de poids et une atrophie du côlon plus faibles et des scores d’activité de la maladie améliorés. Des résultats similaires ont également été obtenus dans un modèle de récupération, confirmant les effets bénéfiques du KNT-127 contre l’inflammation colique.
Bien que ces résultats soient prometteurs, une mise en garde importante se profile toujours. « Avant de procéder à des expériences supplémentaires, nous avons dû exclure le rôle des récepteurs opioïdes du SNC dans les effets anti-inflammatoires du KNT-127 », explique le professeur Nishiyama, chercheur principal de l’étude. Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont effectué des expériences similaires avec YNT-2715, un KNT-127 périphérique qui ne peut pas passer du sang au cerveau. Les résultats étaient similaires à ceux observés avec le KNT-127, confirmant que ses effets anti-inflammatoires étaient bien indépendants du SNC.
Encouragé par cela, le groupe a examiné d’autres effets liés au système immunitaire du traitement KNT-127 dans le modèle de colite. Ils ont découvert qu’au cours de la progression de la maladie, l’opioïde réduisait les taux sériques d’IL-6, un facteur pro-inflammatoire, tout en diminuant également le nombre de macrophages dans les ganglions lymphatiques mésentériques (MLN). Fait intéressant, ils ont également observé une augmentation du nombre de cellules T régulatrices (Tregs) dans les MLN. Ensemble, leurs résultats ont montré que KNT-127 supprime l’inflammation causée par les macrophages pendant la progression de la maladie et améliore la réponse anti-inflammatoire due aux Tregs pendant la récupération.
Enfin, pour comprendre les effets directs du KNT-127 sur les cellules immunitaires, les chercheurs ont réalisé des expériences in vitro dans lesquelles ils ont traité des macrophages dérivés de la moelle osseuse ou des cellules T de la rate avec le médicament. Les résultats étaient cohérents avec ceux des expérimentations animales, révélant une augmentation de la sécrétion des signaux pro-inflammatoires ainsi qu’un développement accru des Tregs en réponse au traitement KNT-127.
Dans l’ensemble, les résultats ont démontré que le KNT-127 peut agir directement sur les cellules immunitaires et réduire la gravité de l’inflammation, ce qui en fait un bon candidat pour le traitement des MII. « Plusieurs personnes dans le monde souffrent de maladies liées à l’inflammation du côlon, et jusqu’à présent, les stratégies de traitement optimales font défaut. Nos résultats montrent que le KNT-127 et d’autres activateurs des récepteurs opioïdes pourraient être des options thérapeutiques prometteuses pour ces maladies », commente le professeur. Nagase, le principal développeur de drogue derrière l’opioïde synthétique, tout en mettant en garde contre la route à suivre. « Bien sûr, avant que ces médicaments ne soient utilisés en clinique, des expériences supplémentaires seront nécessaires pour élucider comment ils exercent leurs fonctions immunomodulatrices et quels sont leurs effets sur d’autres maladies immunitaires », ajoute-t-il.
Néanmoins, le professeur Nishiyama et son équipe sont convaincus que leur étude représente une étape importante, non seulement vers le traitement des MII, mais aussi vers notre compréhension de « l’axe cerveau-intestin » – l’interrelation entre le cerveau et la fonction intestinale – qui a fait l’objet d’une attention croissante ces dernières années. « Aujourd’hui, nous savons qu’une mauvaise santé mentale a des manifestations physiques. Par exemple, le stress aggrave l’inflammation dans l’intestin, qui à son tour affecte la santé du cerveau. Nos résultats sur les effets immunitaires des opioïdes, qui agissent généralement sur le cerveau , est une étape vers le démêlage des mécanismes biologiques qui régissent la relation réciproque entre la santé intestinale et le système immunitaire avec le SNC », mentionne le professeur Nishiyama, enthousiasmé par ce que l’avenir nous réserve.
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