Les protéines pour lutter contre la pandémie

Au cours des cinq dernières décennies, nous avons beaucoup appris sur la vie secrète des protéines – comment elles fonctionnent, avec quoi elles interagissent, les mécanismes qui les font fonctionner – et le rythme des découvertes s’accélère.

La première structure protéique tridimensionnelle a commencé à émerger dans les années 1970. Aujourd’hui, la Protein Data Bank, un référentiel mondial d’informations sur les structures 3D de grandes molécules biologiques, contient des informations sur des centaines de milliers de protéines. Cette semaine encore, la société DeepMind a choqué le monde de la structure des protéines avec ses prédictions précises basées sur l’IA.

Mais la structure 3D n’est souvent pas suffisante pour vraiment comprendre ce qu’est une protéine, explique Ken Dill, directeur du Laufer Center for Physical and Quantitative Biology de l’Université Stony Brook et membre de la National Academy of Sciences. «C’est comme si quelqu’un demandait comment fonctionne une automobile, et qu’un mécanicien ouvrait le capot d’une voiture et disait: ‘voyez, il y a le moteur, c’est comme ça que ça marche.’»

Au cours des décennies qui ont suivi, les simulations informatiques se sont appuyées sur la compréhension du comportement des protéines et l’ont enrichie en mettant en mouvement ces machines moléculaires 3D. L’analyse de leurs paysages énergétiques, de leurs interactions et de leur dynamique nous a appris encore plus sur ces principaux moteurs de la vie.

« Nous essayons vraiment de poser la question: comment ça marche? Pas seulement, à quoi ça ressemble? » Dit Dill. « C’est l’essence même de la raison pour laquelle vous voulez connaître les structures des protéines en premier lieu, et l’une des plus grandes applications de ceci est la découverte de médicaments. »

Écrivant dans le magazine Science en novembre 2020, Dill et ses collègues de Stony Brook, Carlos Simmerling et Emiliano Brini, ont partagé leurs points de vue sur l’évolution du domaine.

«La physique moléculaire computationnelle est un outil de plus en plus puissant pour raconter les histoires des actions des molécules de protéines», ont-ils écrit. « Des améliorations systématiques des champs de force, des méthodes d’échantillonnage améliorées et des accélérateurs ont permis [computational molecular physics] pour atteindre des échelles de temps d’actions biologiques importantes … À ce rythme, dans le prochain quart de siècle, nous raconterons des histoires de molécules de protéines sur toute la durée de vie, des dizaines de minutes, d’une cellule bactérienne.  »

Simulations de vitesse

Cependant, des décennies après les premiers modèles dynamiques de protéines, les biophysiciens informatiques sont encore confrontés à des défis majeurs. Pour être utiles, les simulations doivent être précises; et pour être précise, la simulation doit progresser atome par atome et femtoseconde (10 ^ -12 secondes) par femtoseconde. Pour correspondre aux échelles de temps qui comptent, les simulations doivent s’étendre sur des microsecondes ou des millisecondes, c’est-à-dire des millions de pas de temps.

« La physique moléculaire computationnelle s’est développée à un rythme relativement rapide, mais pas assez pour nous amener dans le temps, la taille et la plage de mouvement que nous devons voir », a-t-il déclaré.

L’une des principales méthodes utilisées par les chercheurs pour comprendre les protéines de cette manière est la dynamique moléculaire. Depuis 2015, avec le soutien des National Institutes of Health et de la National Science Foundation, Dill et son équipe travaillent à accélérer les simulations de dynamique moléculaire. Leur méthode, appelée MELD, accélère le processus en fournissant des informations vagues mais importantes sur le système étudié.

Dill assimile la méthode à une chasse au trésor. Au lieu de demander à quelqu’un de trouver un trésor qui pourrait être n’importe où, ils fournissent une carte avec des indices, en disant: «c’est soit près de Chicago ou de l’Idaho». Dans le cas de protéines réelles, cela pourrait signifier dire à la simulation qu’une partie d’une chaîne d’acides aminés est proche d’une autre partie de la chaîne. Ce rétrécissement du champ de recherche peut accélérer considérablement les simulations – parfois plus de 1000 fois plus vite – permettant de nouvelles études et fournissant de nouvelles informations.

Prédictions de la structure des protéines pour COVID-19

L’une des utilisations les plus importantes de la modélisation biophysique dans notre vie quotidienne est la découverte et le développement de médicaments. Les modèles 3D de virus ou de bactéries aident à identifier les points faibles de leurs défenses, et les simulations de dynamique moléculaire déterminent quelles petites molécules peuvent se lier à ces attaquants et gommer leurs travaux sans avoir à tester toutes les possibilités en laboratoire.

L’équipe du centre Laufer de Dill est impliquée dans un certain nombre d’efforts pour trouver des médicaments et des traitements pour le COVID-19, avec le soutien du consortium COVID-19 HPC organisé par la Maison Blanche, un effort entre le gouvernement fédéral, l’industrie et les dirigeants universitaires pour fournir un accès à les ressources de calcul haute performance les plus puissantes au monde à l’appui de la recherche sur le COVID-19.

« Tout le monde a laissé tomber d’autres choses pour travailler sur COVID-19 », se souvient Dill.

La première étape que l’équipe a prise a été d’utiliser MELD pour déterminer la forme 3D des protéines inconnues du coronavirus. Seules trois des 29 protéines du virus ont été définitivement résolues jusqu’à présent. « La plupart des structures ne sont pas connues, ce qui n’est pas un bon début pour la découverte de médicaments », a-t-il déclaré. « Pouvons-nous prédire des structures qui ne sont pas connues? C’est la principale chose pour laquelle nous avons utilisé Frontera. »

Le supercalculateur Frontera du Texas Advanced Computing Center (TACC) – le plus rapide de toutes les universités du monde – a permis à Dill et à son équipe de faire des prédictions de structure pour 19 protéines supplémentaires. Chacun de ces éléments pourrait servir de voie pour le développement de nouveaux médicaments. Ils ont rendu leurs prédictions de structure accessibles au public et travaillent avec des équipes pour tester expérimentalement leur précision.

Bien qu’il semble que la course aux vaccins soit déjà sur le point de déclarer vainqueur, la première série de vaccins, de médicaments et de traitements n’est que le point de départ d’une reprise. Comme pour le VIH, il est probable que les premiers médicaments développés ne fonctionneront pas sur tout le monde, ou seront surpassés par des médicaments plus efficaces avec moins d’effets secondaires à l’avenir.

Dill et son équipe du Laufer Center jouent le long jeu, espérant trouver des cibles et des mécanismes plus prometteurs que ceux déjà en cours de développement.

Recycler les médicaments et explorer de nouvelles approches

Un deuxième projet du groupe Laufer Center utilise Frontera pour analyser des millions de petites molécules disponibles dans le commerce pour en vérifier l’efficacité contre COVID-19, en collaboration avec le groupe de Dima Kozakov à l’Université de Stony Brook.

« En se concentrant sur la réutilisation des molécules disponibles dans le commerce, il est possible, en principe, de raccourcir le temps nécessaire pour trouver un nouveau médicament », a-t-il déclaré. «Le groupe de Kozakov a la capacité de cribler rapidement des milliers de molécules pour identifier les cent meilleures. Nous utilisons notre modélisation physique pour filtrer encore plus ce pool de candidats, réduisant ainsi les options que les expérimentateurs doivent tester.

Un troisième projet étudie une protéine cellulaire intéressante connue sous le nom de PROTAC qui dirige les «protéines collectrices de déchets» des cellules humaines pour qu’elles captent des protéines cibles spécifiques qu’elles ne supprimeraient généralement pas.

« Notre cellule a des moyens intelligents d’identifier les protéines qui doivent être détruites. Elle se trouve à côté d’elle, met un autocollant dessus, et les protéines qui collectent les déchets les emportent », a-t-il expliqué. « Au départ, les molécules PROTAC ont été utilisées pour cibler les protéines liées au cancer. Il y a maintenant une poussée pour transférer ce concept aux protéines du SRAS-CoV-2. »

En collaboration avec le chimiste de Stony Brook, Peter Tonge, ils travaillent à simuler l’interaction du nouveau PROTACS avec le virus COVID-19. «Ce sont quelques-unes de nos simulations les plus ambitieuses, à la fois en termes de taille des systèmes auxquels nous nous attaquons et en termes de complexité chimique», a-t-il déclaré. « Frontera est une ressource cruciale pour nous donner des délais d’exécution suffisants. Pour une simulation, nous avons besoin de 30 GPU et de quatre à cinq jours de calculs continus. »

L’équipe développe et teste leurs protocoles sur un système de test non COVID pour comparer leurs prédictions. Une fois qu’ils se sont installés sur un protocole, ils appliqueront cette procédure de conception aux systèmes COVID.

Chaque protéine a une histoire à raconter et Dill, Brini et leurs collaborateurs élaborent et appliquent les outils qui aident à élucider ces histoires. «Il y a des problèmes dans la science des protéines où nous pensons que le vrai défi est de bien comprendre la physique et les mathématiques», a conclu Dill. « Nous testons cette hypothèse sur COVID-19. »