Les cellules cancéreuses peuvent échapper à la chimiothérapie en devenant dormantes

Les cellules cancéreuses peuvent éviter la chimiothérapie en entrant dans un état qui ressemble à certains types de sénescence, un type d ‘«hibernation active» qui leur permet de résister au stress induit par des traitements agressifs visant à les détruire, selon une nouvelle étude menée par des scientifiques de Weill Médecine Cornell. Ces découvertes ont des implications pour le développement de nouvelles combinaisons de médicaments qui pourraient bloquer la sénescence et rendre la chimiothérapie plus efficace.

Dans une étude publiée le 26 janvier dans Cancer Discovery, une revue de l’American Association for Cancer Research, les chercheurs ont rapporté que ce processus biologique pourrait aider à expliquer pourquoi les cancers réapparaissent si souvent après le traitement. La recherche a été menée à la fois sur des organoïdes et des modèles murins provenant d’échantillons de patients de tumeurs de leucémie myéloïde aiguë (LMA). Les résultats ont également été vérifiés en examinant des échantillons de patients atteints de LMA qui ont été collectés tout au long du traitement et de la rechute.

«La leucémie myéloïde aiguë peut être mise en rémission avec la chimiothérapie, mais elle revient presque toujours, et lorsqu’elle le fait, elle est incurable», a déclaré l’auteur principal, le Dr Ari M. Melnick, professeur d’hématologie et d’oncologie médicale de la famille Gebroe et membre de le Sandra and Edward Meyer Cancer Center à Weill Cornell Medicine. « Une question de longue date sur le terrain a été: » Pourquoi ne pouvez-vous pas vous débarrasser de toutes les cellules cancéreuses?  » Une question similaire peut être posée pour de nombreux autres types de cancer agressif en plus de la LMA.  »

Pendant des années, les chercheurs sur le cancer ont étudié comment les tumeurs sont capables de rebondir après qu’elles semblent être complètement anéanties par la chimiothérapie. Une théorie a été que, comme toutes les cellules d’une tumeur ne sont pas identiques au niveau génétique – une condition appelée hétérogénéité de la tumeur – un petit sous-ensemble de cellules est capable de résister au traitement et de recommencer à croître. Une autre théorie implique l’idée des cellules souches tumorales – que certaines des cellules d’une tumeur ont des propriétés spéciales qui leur permettent de reformer une tumeur après l’administration de la chimiothérapie.

L’idée selon laquelle la sénescence est impliquée ne remplace pas ces autres théories. En fait, cela pourrait fournir de nouvelles perspectives pour expliquer ces autres processus, a déclaré le Dr Melnick.

Dans l’étude, les chercheurs ont découvert que lorsque les cellules AML étaient exposées à la chimiothérapie, un sous-ensemble de cellules entrait dans un état d’hibernation, ou sénescence, tout en supposant en même temps une condition qui ressemblait beaucoup à une inflammation. Ils ressemblaient à des cellules qui ont subi une blessure et doivent favoriser la cicatrisation des plaies – arrêtant la majorité de leurs fonctions tout en recrutant des cellules immunitaires pour les soigner.

« Ces caractéristiques sont également couramment observées dans le développement d’embryons qui arrêtent temporairement leur croissance en raison d’un manque de nutrition, un état appelé diapause embryonnaire », a expliqué le Dr Melnick. « Ce n’est pas un processus spécial, mais une activité biologique normale qui se joue dans le contexte des tumeurs. »

Des recherches plus poussées ont révélé que cet état de sénescence inflammatoire était induit par une protéine appelée ATR, ce qui suggère que le blocage de l’ATR pourrait être un moyen d’empêcher les cellules cancéreuses d’adopter cette condition. Les chercheurs ont testé cette hypothèse en laboratoire et ont confirmé que l’administration d’un inhibiteur d’ATR aux cellules leucémiques avant la chimiothérapie les empêchait d’entrer en sénescence, permettant ainsi à la chimiothérapie de tuer toutes les cellules.

Surtout, des études publiées en même temps à partir de deux autres groupes ont rapporté que le rôle de la sénescence est important non seulement pour la LMA, mais aussi pour les cas récurrents de cancer du sein, de cancer de la prostate et de cancers gastro-intestinaux. Le Dr Melnick a contribué à l’une de ces autres études.

Le Dr Melnick et ses collègues travaillent maintenant avec des entreprises qui fabriquent des inhibiteurs d’ATR pour trouver un moyen de traduire ces résultats à la clinique. Cependant, beaucoup plus de recherches sont nécessaires, car de nombreuses questions demeurent quant au moment et à la manière dont les inhibiteurs d’ATR devraient être administrés.

« Le timing sera très critique », a-t-il déclaré. « Nous avons encore beaucoup à faire en laboratoire avant de pouvoir étudier cela chez les patients. »

Le Dr Cihangir Duy, ancien boursier postdoctoral du laboratoire du Dr Melnick, a été le premier auteur de l’étude. Le Dr Duy dirige maintenant son propre laboratoire au Fox Chase Cancer Center de Philadelphie.

Le Dr Ari Melnick a été consultant rémunéré pour KDAC Therapeutics, Epizyme et Constellation Pharmaceuticals.