Les analgésiques naturels du corps peuvent être améliorés

Fentanyl, oxycodone, morphine – ces substances sont connues de beaucoup comme une source de soulagement de la douleur et la cause d’une douloureuse épidémie de dépendance et de mort.

Les scientifiques tentent depuis des années d’équilibrer les puissantes propriétés analgésiques des opioïdes avec leurs nombreux effets secondaires négatifs – avec des résultats pour la plupart mitigés.

Les travaux de John Traynor, Ph.D., et Andrew Alt, Ph.D., et leur équipe du Centre de recherche Edward F. Domino de l’Université du Michigan, financé par le National Institute on Drug Abuse, cherche à contourner ces problèmes. en exploitant la capacité du corps à bloquer la douleur.

Tous les opioïdes – de l’opium dérivé du pavot à l’héroïne – agissent sur des récepteurs naturellement présents dans le cerveau et ailleurs dans le corps. L’un de ces récepteurs, le récepteur mu-opioïde, se lie à des analgésiques naturels dans le corps appelés endorphines et enképhalines endogènes. Les médicaments agissant sur le récepteur mu-opioïde peuvent entraîner une dépendance ainsi que des effets secondaires indésirables tels que somnolence, problèmes respiratoires, constipation et nausées.

«Normalement, lorsque vous souffrez, vous libérez des opioïdes endogènes, mais ils ne sont tout simplement pas assez forts ou assez durables», explique Traynor. L’équipe avait longtemps émis l’hypothèse que des substances appelées modulateurs allostériques positifs pourraient être utilisées pour améliorer les propres endorphines et enképhalines du corps. Dans un nouvel article publié dans PNAS, ils démontrent qu’un modulateur allostérique positif connu sous le nom de BMS-986122 peut augmenter la capacité des enképhalines à activer le récepteur mu-opioïde.

De plus, contrairement aux médicaments opioïdes, les modulateurs allostériques positifs ne fonctionnent qu’en présence d’endorphines ou d’enképhalines, ce qui signifie qu’ils n’interviennent qu’en cas de besoin pour soulager la douleur. Ils ne se lient pas au récepteur de la même manière que les opioïdes se lient à un endroit différent, ce qui améliore sa capacité à répondre aux composés analgésiques du corps.

«Lorsque vous avez besoin d’enképhalines, vous les libérez de manière pulsatile dans des régions spécifiques du corps, puis elles sont métabolisées rapidement», explique Traynor. « En revanche, une drogue comme la morphine inonde le corps et le cerveau et reste pendant plusieurs heures. »

L’équipe a démontré la capacité du modulateur à stimuler le récepteur mu-opioïde en isolant le récepteur purifié et en mesurant sa réponse aux enképhalines. « Si vous ajoutez le modulateur allostérique positif, vous avez besoin de beaucoup moins d’enképhaline pour obtenir la réponse. »

Des expériences d’électrophysiologie et de souris supplémentaires ont confirmé que le récepteur opioïde était plus fortement activé par les molécules analgésiques du corps, conduisant au soulagement de la douleur. En revanche, le modulateur a montré des effets secondaires beaucoup plus faibles de la dépression respiratoire, de la constipation et de la dépendance.

Leur prochain objectif est de mesurer leur capacité à améliorer l’activation des opioïdes endogènes dans des conditions de stress ou de douleur chronique, explique Traynor, pour s’assurer qu’ils sont efficaces mais ne conduisent pas à des réponses plus dangereuses comme la dépression de la respiration.

«Bien que ces molécules ne résoudront pas la crise des opioïdes», dit Traynor, «elles pourraient la ralentir et l’empêcher de se reproduire car les patients souffrant de douleur pourraient prendre ce type de médicament au lieu d’un opioïde traditionnel».