Le virus qui cause COVID-19 peut trouver une autre voie pour infecter les cellules

Au début de la pandémie de COVID-19, les scientifiques ont identifié comment le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, pénètre à l’intérieur des cellules pour provoquer une infection. Tous les vaccins COVID-19 et les thérapies à base d’anticorps actuels ont été conçus pour perturber cette voie dans les cellules, ce qui nécessite un récepteur appelé ACE2.

Maintenant, des chercheurs de la Washington University School of Medicine à St. Louis ont découvert qu’une seule mutation donne au SRAS-CoV-2 la capacité d’entrer dans les cellules par une autre voie, celle qui ne nécessite pas l’ACE2. La possibilité d’utiliser une voie d’entrée alternative ouvre la possibilité d’échapper aux anticorps ou aux vaccins COVID-19, mais les chercheurs n’ont trouvé aucune preuve d’une telle évasion. Cependant, la découverte montre que le virus peut changer de manière inattendue et trouver de nouvelles façons de provoquer une infection. L’étude est publiée le 23 juin dans Cell Reports.

« Cette mutation s’est produite à l’un des endroits qui change beaucoup à mesure que le virus circule dans la population humaine », a déclaré le co-auteur principal Sebla Kutluay, PhD, professeur adjoint de microbiologie moléculaire. « La plupart du temps, des récepteurs alternatifs et des facteurs d’attachement améliorent simplement l’entrée dépendante de l’ACE2. Mais dans ce cas, nous avons découvert un moyen alternatif d’infecter un type de cellule clé – une cellule pulmonaire humaine – et que le virus a acquis cette capacité via une mutation dont nous savons qu’elle se produit dans la population. C’est quelque chose que nous devons absolument en savoir plus. »

La découverte était fortuite. L’année dernière, Kutluay et le co-auteur principal M. Ben Major, PhD, professeur distingué Alan A. et Edith L. Wolff de biologie cellulaire et de physiologie, avaient prévu d’étudier les changements moléculaires qui se produisent à l’intérieur des cellules infectées par le SRAS-CoV-2 . La plupart des chercheurs étudient le SRAS-CoV-2 dans les cellules rénales des primates parce que le virus s’y développe bien, mais Kutluay et Major ont estimé qu’il était important de faire l’étude dans les poumons ou d’autres cellules similaires à celles qui sont naturellement infectées. Pour trouver des cellules plus pertinentes capables de cultiver le SRAS-CoV-2, Kutluay et Major ont examiné un panel de 10 lignées cellulaires pulmonaires et de la tête et du cou.

« Le seul qui a pu être infecté était celui que j’avais inclus comme contrôle négatif », a déclaré Major. « C’était une lignée cellulaire de cancer du poumon humain sans ACE2 détectable. C’était donc une folle surprise. »

Kutluay, Major et ses collègues – y compris les co-premiers auteurs et chercheurs postdoctoraux Maritza Puray-Chavez, PhD, et Kyle LaPak, PhD, ainsi que les co-auteurs Dennis Goldfarb, PhD, professeur adjoint de biologie cellulaire et physiologie et de médecine , et Steven L. Brody, MD, professeur Dorothy R. et Hubert C. Moog de maladies pulmonaires en médecine et professeur de radiologie – ont découvert que le virus qu’ils utilisaient pour les expériences avait détecté une mutation. Le virus avait été obtenu à l’origine d’une personne dans l’État de Washington avec COVID-19, mais comme il a grandi au fil du temps en laboratoire, il avait acquis une mutation qui a conduit à un changement d’un seul acide aminé à la position 484 dans la pointe du virus protéine. Le SARS-CoV-2 utilise une pointe pour se fixer à ACE2, et la position 484 est un point chaud pour les mutations. Une variété de mutations à la même position ont été trouvées dans des variantes virales provenant d’humains et de souris, et dans des virus cultivés en laboratoire. Certaines des mutations trouvées dans des échantillons de virus prélevés sur des personnes sont identiques à celles que Kutluay et Major ont trouvées dans leur variante. Les variantes alpha et bêta préoccupantes ont des mutations à la position 484, bien que ces mutations soient différentes.

« Cette position évolue au fil du temps au sein de la population humaine et en laboratoire », a déclaré Major. « Compte tenu de nos données et de celles des autres, il est possible que le virus soit soumis à une pression sélective pour pénétrer dans les cellules sans utiliser l’ACE2. À bien des égards, il est effrayant de penser à la population mondiale combattant un virus qui diversifie les mécanismes en qu’il peut infecter les cellules. »

Pour déterminer si la possibilité d’utiliser une voie d’entrée alternative a permis au virus d’échapper aux anticorps ou aux vaccins COVID-19, les chercheurs ont examiné des panels d’anticorps et de sérum sanguin avec des anticorps de personnes qui ont été vaccinées pour COVID-19 ou récupérées de COVID-19 infection. Il y avait quelques variations, mais en général, les anticorps et les sérums sanguins étaient efficaces contre le virus porteur de la mutation.

Il n’est pas encore clair si la voie alternative entre en jeu dans des conditions réelles lorsque des personnes sont infectées par le SRAS-CoV-2. Avant que les chercheurs puissent commencer à répondre à cette question, ils doivent trouver le récepteur alternatif que le virus utilise pour pénétrer dans les cellules.

« Il est possible que le virus utilise ACE2 jusqu’à ce qu’il manque de cellules avec ACE2, puis il passe à l’utilisation de cette voie alternative », a déclaré Kutluay. « Cela pourrait avoir une pertinence dans le corps, mais sans connaître le récepteur, nous ne pouvons pas dire quelle sera la pertinence. »

Le major a ajouté : « C’est là où nous allons en ce moment. Quel est le récepteur ? Si ce n’est pas l’ACE2, c’est quoi ? »