Le mystérieux processus de pliage de l’ARN

Une nouvelle étude dirigée par l’Université Northwestern dévoile le mystère de la façon dont les molécules d’ARN se replient pour s’adapter à l’intérieur des cellules et exécuter des fonctions spécifiques. Les résultats pourraient potentiellement briser un obstacle à la compréhension et au développement de traitements pour les maladies liées à l’ARN, y compris l’atrophie musculaire spinale et peut-être même le nouveau coronavirus.

«Le repliement de l’ARN est un processus dynamique fondamental pour la vie», a déclaré Julius B. Lucks de Northwestern, qui a dirigé l’étude. « L’ARN est un élément vraiment important de la conception diagnostique et thérapeutique. Plus nous en savons sur le repliement et la complexité de l’ARN, mieux nous pouvons concevoir des traitements. »

En utilisant les données d’expériences de repliement de l’ARN, les chercheurs ont généré les tout premiers films basés sur des données sur la façon dont l’ARN se replie lorsqu’il est fabriqué par la machinerie cellulaire. En regardant leurs vidéos de ce pliage se produire, les chercheurs ont découvert que l’ARN se repliait souvent de manière surprenante, peut-être peu intuitive, comme se nouer en nœuds – puis se déliait immédiatement pour atteindre sa structure finale.

« Le pliage a lieu dans votre corps plus de 10 quadrillions de fois par seconde », a déclaré Lucks. « Cela se produit à chaque fois qu’un gène est exprimé dans une cellule, mais nous en savons si peu à son sujet. Nos films nous permettent enfin de voir le pliage se produire pour la première fois. »

La recherche sera publiée le 15 janvier dans la revue Molecular Cell.

Lucks est professeur agrégé de génie chimique et biologique à la McCormick School of Engineering de Northwestern et membre du Center for Synthetic Biology de Northwestern. Il a codirigé les travaux avec Alan Chen, professeur agrégé de chimie à l’Université d’Albany.

Bien que des vidéos de pliage d’ARN existent, les modèles informatiques qui les génèrent sont pleins d’approximations et d’hypothèses. L’équipe de Lucks a développé une plate-forme technologique qui capture des données sur le repliement de l’ARN lors de la fabrication de l’ARN. Son groupe utilise ensuite des outils de calcul pour extraire et organiser les données, révélant les points où l’ARN se replie et ce qui se passe après son repli. Angela Yu, une ancienne élève de Lucks, a entré ces données dans des modèles informatiques pour générer des vidéos précises du processus de pliage.

«Les informations que nous fournissons aux algorithmes aident les modèles informatiques à se corriger», a déclaré Lucks. « Le modèle effectue des simulations précises qui sont cohérentes avec les données. »

Lucks et ses collaborateurs ont utilisé cette stratégie pour modéliser le repliement d’un ARN appelé SRP, un ancien ARN trouvé dans tous les royaumes de la vie. La molécule est bien connue pour sa forme en épingle à cheveux. En regardant les vidéos, les chercheurs ont découvert que la molécule se noue et se dénoue très rapidement. Ensuite, il bascule soudainement dans la structure en épingle à cheveux correcte en utilisant une voie de pliage élégante appelée déplacement de brin médié par la prise.

«À notre connaissance, cela n’a jamais été vu dans la nature», a déclaré Lucks. «Nous pensons que l’ARN a évolué pour se délier des nœuds car si les nœuds persistent, il peut rendre l’ARN non fonctionnel. La structure est si essentielle à la vie qu’elle a dû évoluer pour trouver un moyen de sortir d’un nœud.

L’étude, «Reconstruire par ordinateur les voies de repliement de l’ARN cotranscriptionnel à partir de données expérimentales révèle un réarrangement des intermédiaires de pliage non natifs», a été soutenue par les National Institutes of Health (numéros de prix T32GM083937, 1DP2GM110838 et GM120582), la National Science Foundation (numéros de récompense MCB1651877 et 1914567) et les fonds Searle du Chicago Community Trust.