Une nouvelle étude suggère que les différences dans l’expression des transcriptions génétiques – des lectures copiées à partir de l’ADN qui aident à maintenir et à construire nos cellules – peuvent détenir la clé pour comprendre comment les troubles mentaux avec des facteurs de risque génétiques partagés entraînent différents schémas d’apparition, de symptômes, évolution de la maladie et réponses au traitement. Les résultats de l’étude, menée par des chercheurs du National Institute of Mental Health (NIMH), qui fait partie des National Institutes of Health, apparaissent dans la revue Neuropsychopharmacology.
« Les troubles mentaux majeurs, tels que la schizophrénie, le trouble bipolaire et le trouble dépressif majeur, partagent des racines génétiques communes, mais chaque trouble se présente différemment chez chaque individu », a déclaré Francis J. McMahon, MD, auteur principal de l’étude et chef de l’étude. Direction de la génétique humaine, partie du programme de recherche intra-muros NIMH. « Nous voulions étudier pourquoi les troubles se présentent différemment, malgré cette similitude génétique apparente. »
McMahon et ses collègues soupçonnaient que le transcriptome du cerveau pouvait contenir des indices. Le génome humain est composé d’ADN qui contient des instructions pour aider à maintenir et à construire nos cellules. Ces instructions doivent être lues puis copiées dans des «transcriptions» pour qu’elles soient exécutées. Il est important de noter que de nombreux transcrits différents peuvent être copiés à partir d’un seul gène, donnant une variété de protéines et d’autres sorties. Le transcriptome est l’ensemble complet des transcriptions trouvées dans le corps.
Les chercheurs ont utilisé des échantillons de tissus post-mortem pour examiner les transcriptomes cérébraux de 200 personnes qui avaient reçu un diagnostic de schizophrénie, de trouble bipolaire, de trouble dépressif majeur ou qui n’avaient pas de maladie mentale connue. Les chercheurs ont examiné à la fois les gènes et les transcriptions exprimés dans le cortex cingulaire antérieur sous-génital, un site cérébral impliqué dans les troubles de l’humeur, la récompense, le contrôle des impulsions et la régulation des émotions. Les échantillons de tissu cérébral provenaient du NIMH Human Brain Collection Core, organisé par Barbara Lipska, Ph.D., co-auteur principal de l’article.
Pour augmenter les chances de détecter des transcriptions rares, les chercheurs ont séquencé les transcriptions à une résolution environ quatre fois supérieure à celle utilisée dans les études précédentes. Cette technique a identifié 1,5 fois plus de transcriptions que les études antérieures utilisant la même méthode à une résolution inférieure, confirmant que cette méthode de séquençage recueille de nombreux transcriptions qui, autrement, auraient été manquées.
Les chercheurs n’ont trouvé que de modestes différences dans l’expression des gènes entre les personnes atteintes d’un trouble mental et les personnes sans trouble mental. Cependant, lorsqu’ils se sont concentrés sur les relevés de notes, ils ont trouvé deux à trois fois plus de différences entre les individus des deux groupes. Les différences les plus notables sont apparues lorsque les chercheurs ont comparé les transcriptions entre deux groupes d’individus atteints d’un trouble mental – par exemple, trouble bipolaire contre schizophrénie, dépression contre schizophrénie ou dépression contre trouble bipolaire.
«Lorsque nous avons comparé les troubles dans nos analyses au niveau des transcriptions, c’est à ce moment-là que nous avons constaté les différences marquées», a déclaré le Dr McMahon. « La plupart des transcriptions exprimées différemment – produites à des niveaux plus élevés par rapport à des niveaux inférieurs – se sont avérées être exprimées dans des directions opposées chez des personnes souffrant de troubles différents. Certaines transcriptions ont été exprimées dans la même direction chez les personnes souffrant de troubles de l’humeur et dans la direction opposée chez les individus avec la schizophrénie. »
Par exemple, des transcriptions distinctes du gène SMARCA2, un gène à risque connu pour le trouble du spectre autistique qui régule l’expression de nombreux autres gènes importants dans le développement neuronal, ont été exprimées différemment dans des échantillons de cerveau de personnes atteintes de schizophrénie que dans des échantillons de personnes atteintes de trouble bipolaire. .
Certaines parties des instructions d’un gène peuvent être conservées ou omises pendant le processus de transcription. Les chercheurs ont découvert qu’une variante génétique commune qui régule cette inclusion et exclusion, appelée loci de trait quantitatif d’épissage (sQTL), peut jouer un rôle notable dans le risque héréditaire de chaque trouble.
«Nous avons constaté que les différences subtiles dans l’expression des gènes entre les différents troubles reflètent des changements plus prononcés et spécifiques au diagnostic au niveau des transcriptions», a déclaré McMahon. « Une cellule peut exprimer de nombreux transcrits différents à partir du même gène, résultant en différentes protéines – et potentiellement différents processus de maladie. »
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre les fonctions des différents transcriptions, le moment de l’épissage alternatif et les différences transcriptomiques dans des régions cérébrales et des types de cellules spécifiques. Cependant, la présente étude met en lumière l’importance de comprendre les différences au niveau des transcriptions pour avoir une idée complète des raisons pour lesquelles les troubles mentaux varient en termes d’apparition, de progression et de symptômes.
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