Des chercheurs de l’UT Southwestern ont identifié une protéine immunitaire liée à la maladie neurodégénérative rare connue sous le nom de maladie de Niemann-Pick de type C. La découverte, réalisée sur des modèles murins et publiée en ligne dans Nature, pourrait offrir une nouvelle cible thérapeutique puissante pour la maladie de Niemann-Pick de type C , une maladie qui a été identifiée il y a plus d’un siècle mais qui manque encore de traitements efficaces.
« La maladie de Niemann-Pick n’a jamais été considérée comme un trouble immunitaire », déclare le chef de l’étude Nan Yan, Ph.D., professeur agrégé d’immunologie et de microbiologie. « Ces découvertes le mettent sous un tout nouveau jour. »
La maladie de Niemann-Pick de type C, qui affecte environ 1 personne sur 150 000 dans le monde, a longtemps été considérée comme une maladie du métabolisme et de la distribution du cholestérol, un sujet bien étudié à l’UT Southwestern, où les membres du corps professoral Michael Brown, MD, et Joseph Goldstein, MD, a remporté le prix Nobel en 1985 pour sa découverte des récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDL), qui ont conduit au développement de statines.
Lorsque le gène Npc1 est muté, le cholestérol n’est pas envoyé là où il est nécessaire dans les cellules, provoquant le déclin progressif des capacités motrices et intellectuelles qui caractérisent Niemann-Pick. Le laboratoire de Yan, qui n’étudie pas le métabolisme du cholestérol, a fait sa découverte par hasard en recherchant une protéine immunitaire connue sous le nom de STING, abréviation de stimulateur des gènes de l’interféron.
STING est un élément essentiel de la défense du corps contre les virus, s’appuyant généralement sur une autre protéine connue sous le nom de GMP-AMP synthase cyclique (cGAS) pour détecter l’ADN et activer les gènes immunitaires pour lutter contre les envahisseurs viraux. L’enzyme cGAS a été identifiée à UT Southwestern.
STING se rend dans différents organites pour effectuer diverses tâches avant de se retrouver dans les lysosomes, qui servent de dépotoirs cellulaires. L’élimination de STING est essentielle pour une réponse immunitaire appropriée, explique Yan ; les recherches de son laboratoire et d’autres ont montré que lorsque STING n’est pas correctement jeté, il continue de signaler les cellules immunitaires, conduisant à une variété de conditions auto-immunes.
Pour déterminer quelles protéines interagissent avec STING lorsqu’il voyage à travers les cellules, Yan et ses collègues ont utilisé une technique appelée marquage de proximité, qui fait briller d’autres protéines autour d’une protéine d’intérêt. Après avoir analysé leurs données, l’équipe de Yan a été surprise de découvrir que STING interagit avec une protéine située à la surface des lysosomes et produite par le gène Npc1.
Parce que STING n’avait jamais été impliqué dans la maladie de Niemann-Pick de type C, Yan et son équipe ont cherché à savoir si cela pouvait jouer un rôle. Les chercheurs ont retiré le gène de STING de souris chez lesquelles le gène Npc1 avait également été supprimé. La suppression de Npc1 provoque généralement des problèmes progressifs de la fonction motrice, mais les animaux dont les gènes Npc1 et Sting ont été supprimés sont restés en bonne santé.
D’autres recherches ont suggéré que la protéine produite par Npc1 possède un site de liaison pour STING qui lui permet d’entrer dans les lysosomes pour être éliminés. Lorsque la protéine produite par Npc1 est manquante, STING reste dans les cellules, propageant la maladie de Niemann-Pick de type C. Lorsque Yan et ses collègues ont analysé des cellules de patients humains de la maladie de Niemann-Pick de type C, ils ont découvert que plusieurs gènes immunostimulants étaient hyperactifs, comme on pouvait s’y attendre si l’élimination STING était défectueuse.
De plus, Yan a découvert que la signalisation STING est activée indépendamment du cGAS dans la maladie de Niemann-Pick. Cela étend la biologie de STING au-delà de son rôle conventionnel dans la défense de l’hôte contre l’infection.
Yan dit que son laboratoire et d’autres étudient l’utilisation de médicaments expérimentaux qui inhibent STING pour traiter diverses maladies auto-immunes. Ces composés peuvent également être utiles pour la maladie de Niemann-Pick de type C.
« Si nous pouvons démontrer que ces composés sont efficaces dans nos modèles animaux », dit Yan, « nous pourrons peut-être offrir une thérapie efficace aux patients atteints de la maladie de Niemann-Pick. »
Parmi les autres chercheurs de l’UTSW qui ont contribué à cette étude, citons Ting-Ting Chu, Xintao Tu, Kun Yang, Jianjun Wu, Joyce J. Repa et divers autres experts de l’UT Southwestern en neurosciences et en biologie du cholestérol. Cette étude s’est également appuyée sur le soutien technique des installations Whole Brain Microscopy, Proteomics Core, Live Cell Imaging Core et Transgenic Core de l’UTSW.
Ce travail est soutenu par les National Institutes of Health, Cancer Prevention and Research Institute of Texas, le Burroughs Wellcome Fund et la Ara Parseghian Medical Research Foundation.
Brown, professeur titulaire, est titulaire de la chaire WA (Monty) Moncrief Distinguished Chair in Cholesterol and Arteriosclerosis Research et de la Paul J. Thomas Chair in Medicine. Goldstein, professeur titulaire, détient la chaire émérite Julie et Louis A. Beecherl, Jr. en recherche biomédicale et la chaire Paul J. Thomas en médecine. Yan est le boursier Rita C. et William P. Clements, Jr. en recherche médicale.