À l’aide de la génétique, les chercheurs identifient des médicaments potentiels pour le traitement précoce du COVID-19

Une nouvelle étude utilisant la génétique humaine suggère que les chercheurs devraient donner la priorité aux essais cliniques de médicaments ciblant deux protéines pour gérer le COVID-19 à ses débuts.

Les résultats ont été publiés en ligne dans la revue Nature Medicine en mars 2021.

Sur la base de leurs analyses, les chercheurs appellent à prioriser les essais cliniques de médicaments ciblant les protéines IFNAR2 et ACE2. L’objectif est d’identifier les médicaments existants, approuvés par la FDA ou en développement clinique pour d’autres affections, qui peuvent être réutilisés pour la prise en charge précoce du COVID-19. Cela, disent-ils, aidera à empêcher les personnes infectées par le virus d’être hospitalisées.

IFNAR2 est la cible des médicaments approuvés souvent utilisés par les patients atteints de formes récurrentes de la sclérose en plaques. Les chercheurs pensent que le traitement ACE2 le plus prometteur contre le COVID-19 est un médicament qui a été développé avant le début de la pandémie et qui a été évalué dans des essais cliniques pour réduire la réponse inflammatoire chez les patients souffrant de troubles respiratoires sévères.

Le Dr Juan P. Casas, médecin épidémiologiste au Veterans Affairs Boston Healthcare System, a dirigé l’étude. La recherche a inclus des collaborateurs de l’Université de Cambridge et de l’European Bioinformatics Institute en Angleterre, et de l’Istituto Italiano di Tecnologia en Italie.

«Lorsque nous avons lancé ce projet au début de l’été dernier, la plupart des essais sur le COVID-19 étaient en cours sur des patients hospitalisés», explique Casas. «Très peu de traitements étaient testés pour donner aux patients au début de l’histoire naturelle de la maladie. Cependant, à mesure que la disponibilité des tests contre le coronavirus augmentait, une opportunité s’est ouverte pour identifier et traiter les patients COVID-19 avant qu’ils ne progressent vers des formes plus sévères. nécessitent une hospitalisation.

«Le problème que nous avons essayé de surmonter», ajoute-t-il, «est de savoir comment déterminer si les médicaments existants, approuvés ou en cours de développement clinique pour d’autres affections, peuvent être réutilisés pour la prise en charge précoce du COVID-19. Stratégies les plus couramment utilisées pour la réutilisation des médicaments sont basés sur des études précliniques, telles que des expériences sur des cellules ou des modèles animaux. Cependant, ces types d’études peuvent avoir des problèmes de reproductibilité ou des difficultés à traduire leurs résultats aux humains. Cela conduit généralement à des taux d’échec plus élevés dans les essais cliniques.  »

Casas et son équipe ont utilisé la génétique comme point de départ pour identifier les médicaments pouvant être réutilisés pour traiter le COVID-19. Des études génétiques humaines à grande échelle ont été largement utilisées pour informer les programmes de développement de médicaments, certaines recherches identifiant les cibles des médicaments COVID-19.

«La raison pour laquelle nous avons utilisé la génétique humaine est la suivante», explique Casas, qui est également membre du corps professoral de la Harvard Medical School. «Étant donné que plus de 90% des médicaments ciblent une protéine humaine codée par un gène, il est possible d’utiliser des variantes génétiques au sein de ces gènes médicamentables comme instruments pour anticiper les effets des médicaments ciblant la même protéine. En d’autres termes, la génétique les études qui ont utilisé des variantes au sein de gènes médicamentables peuvent être conçues comme des essais randomisés naturels.  »

Pour mettre les choses en perspective, il se réfère à un gène qui code une protéine appelée PCSK9. La protéine est la cible d’une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la PCSK9, qui sont utilisés pour abaisser le cholestérol et prévenir les maladies cardiovasculaires. Les chercheurs ont découvert cette classe de médicaments grâce à des études montrant que les personnes porteuses d’une certaine variante dans le gène PCSK9 ont tendance à avoir des niveaux élevés de cholestérol et sont plus à risque de maladie cardiovasculaire.

«Ce type d’étude génétique était essentiel pour identifier la protéine PSCK9 comme cible pour la découverte de médicaments», déclare Casas. « On sait que les cibles médicamenteuses avec support génétique humain ont au moins deux fois plus de chances de succès que les cibles sans support génétique humain. »

S’appuyant sur ces avantages connus de la génétique humaine pour la découverte de médicaments, Casas et son équipe ont entrepris d’identifier tous les gènes codant pour des protéines qui ont servi de cibles pour des médicaments approuvés par la FDA ou des médicaments en développement clinique. Ils ont appelé cet ensemble de 1 263 gènes le «génome médicamenteux exploitable». Les gènes provenaient de deux grands ensembles de données génétiques qui totalisaient plus de 7500 patients hospitalisés COVID-19 et plus d’un million de témoins sans COVID.

En comparant les profils génétiques des patients hospitalisés et des témoins, et en regardant quels médicaments ciblent quels gènes, les chercheurs ont pu identifier les médicaments les plus susceptibles de prévenir les cas graves de COVID-19 nécessitant une hospitalisation.

Les deux ensembles de données étaient le programme Million Veteran (MVP) de VA, l’une des plus grandes sources mondiales d’informations sur la santé et la génétique, et le COVID-19 Host Genetics Initiative, un consortium de plus de 1000 scientifiques de plus de 50 pays travaillant en collaboration pour partager des données et idées, recruter des patients et diffuser les résultats.

«Cette étude va au cœur de la raison pour laquelle nous avons construit MVP», déclare le Dr Sumitra Muralidhar, directeur du programme Million Veteran. « Cela démontre le potentiel du MVP pour découvrir de nouveaux traitements, dans ce cas pour COVID-19. »

ACE2 est très pertinent pour COVID-19 car le coronavirus utilise cette protéine pour pénétrer dans les cellules humaines. Le traitement ACE2 le plus prometteur contre COVID-19 est le médicament APN01, qui imite la protéine. Le médicament agit en confondant le coronavirus afin qu’il s’attache au médicament au lieu de la protéine ACE2 dans la cellule humaine. Des preuves positives émergent de petits essais cliniques sur l’efficacité d’APN01 chez les patients COVID-19, en particulier ceux qui sont hospitalisés. «Par conséquent, si nos résultats génétiques sont corrects, il est nécessaire de tester cette stratégie dans des essais cliniques chez des patients ambulatoires COVID-19», dit Casas.

La protéine IFNAR2 sert de cible pour une famille de médicaments connue sous le nom d’interférons de type I, dont l’un est l’interféron bêta. Ce médicament est approuvé pour le traitement des patients atteints d’une forme dégénérative de sclérose en plaques, une maladie chronique qui attaque le système nerveux central et perturbe la circulation de l’information dans le cerveau et entre le cerveau et le corps. Les chercheurs ont montré que les personnes atteintes d’une certaine variante d’IFNAR2 avaient moins de chances d’être hospitalisées en raison du COVID-19, par rapport aux personnes sans la variante.

Actuellement, Casas planifie tôt un essai clinique pour tester l’efficacité et la sécurité de l’interféron bêta chez les patients ambulatoires COVID-19 en Virginie. Si ses découvertes génétiques sont confirmées par un essai, il dit que l’objectif serait de prescrire le médicament après que les gens reçoivent un diagnostic de COVID-19, mais avant que leur état ne nécessite une hospitalisation.

Casas voit un besoin continu de médicaments pour traiter les personnes dans la phase précoce du COVID-19, malgré les campagnes de vaccination mondiales en cours.

«Cela est largement dû à deux raisons», dit-il. « Premièrement, il faudra un certain temps pour atteindre les niveaux élevés de couverture vaccinale nécessaires pour créer une immunité collective. De plus, certaines variantes de coronavirus émergent qui semblent conduire à une efficacité vaccinale réduite. Nous ne sommes pas encore au clair. »